Tromboflia, czyli żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) jest trzecią co do częstości chorobą układu krążenia (po chorobie niedokrwiennej serca i udarze niedokrwiennym). Co roku pierwszy jej incydent odnotowuje się u 71-132 na 100 tys. osób, a w populacji po 80 r.ż. – u ok. 500 na 100 tys.

Śmierć w ciągu 1 miesiąca od wystąpienia epizodu ŻChZZ obserwuje się około 10% pacjentów z rozpoznanym zatorem tętnicy płucnej. Poza bezpośrednim ryzykiem zgonu, ŻChZZ wiąże się także z odległym ryzykiem zespołu pozakrzepowego i przewlekłego nadciśnienia płucnego, które znacznie obniżają jakość życia pacjentów.

Klinicznie manifestuje się ona głównie w postaci zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych i zatorowości płucnej; rzadko może się również pojawiać w nietypowych lokalizacjach: naczyniach żylnych kończyn górnych, żyły środkowej siatkówki oka, naczyniach mózgowych i wątrobowych.

Jest to typowa choroba o etiologii wieloczynnikowej, na której patogenezę składają się zarówno czynniki środowiskowe jak i mechanizmy genetyczne m.in. stan nadkrzepliwości czyli trombofilia.

Przyczyny występowania trombofilii

Trombofilia to wrodzona lub nabyta skłonność do zakrzepów, głównie żylnych, rzadko tętniczych, związana z nieprawidłowościami hematologicznymi. Zwykle występuje u osób po sześćdziesiątce, częściej u kobiet niż mężczyzn. Może być zależna genetycznie (trombofilia wrodzona, pierwotna), ale też powstawać w wyniku czynników nabytych (trombofilia nabyta, wtórna).

Jest dość częstym zaburzeniem i potrafi bardzo długo nie dawać żadnych objawów, a nieleczona może być niebezpieczna dla życia. Może odpowiadać za wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, zawały serca, niedokrwienie mózgu, choroby neurologiczne czy nowotworowe.

Dodatkowo zmiany zakrzepowe warunkowane trombofilią wrodzoną lub nabytą mogą być przyczyną poronień nawracających, wewnątrzmacicznej śmierci płodu, przedwczesnego oddzielenia się łożyska oraz stanu przedrzucawkowego.

Trombofilia nabyta jest zaburzeniem występującym znacznie częściej niż trombofilia uwarunkowana genetycznie. Do najważniejszych czynników nabytej trombofilii należą: zespół antyfosfolipidowy, stosowanie hormonów żeńskich (środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza), ciąża, połóg, udar niedokrwienny mózgu, zabiegi ortopedyczne i związane z nimi długotrwałe unieruchomienie czy choroba nowotworowa.

Trombofilia wrodzona jest to zaburzenie dziedziczące się zwykle w sposób autosomalny, najczęściej występujące w postaci heterozygotycznej, spowodowane mutacjami hamującymi geny kodujące naturalne inhibitory krzepnięcia (antytrombinę, białko C, białko S) albo aktywującymi geny odpowiedzialne za syntezę niektórych czynników krzepnięcia.

Występowanie wrodzonej trombofilii w populacji kaukaskiej szacuje się na 8%.

Trombofilia wrodzona

Trombofilię wrodzoną można podejrzewać wówczas, gdy:

• u pacjenta doszło do epizodu zakrzepowego,
• w jego rodzinie występowała zakrzepica albo udar mózgu w młodym wieku,
• ktoś w najbliższej rodzinie ma stwierdzoną trombofilię wrodzoną,
• kiedy doszło do urodzenia martwego dziecka lub występują poronienia nawracające.

Przyczyny trombofilii wrodzonej

Najczęstszymi przyczynami trombofilii wrodzonej, która występuje głównie u osób młodych, poniżej 40 roku życia, są zaburzenia przemian białka C oraz warianty genetyczne:

• mutacja V czynnika krzepnięcia (mutacja Leiden)- FVL (1691G>A),
• mutacja V R2 czynnika krzepnięcia- FV R2(4070A>G),
• mutacja w genie protrombiny (II czynnik krzepnięcia)-FII (20210G>A),
• mutacja w genie reduktazy metylenotetrahydrofolianowej -MTHFR (C677T) oraz MTHF (A1298C),
• polimorfizm 4G/5G genu inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1 – inhibitor acivator plazminogen 1).

Mutacja Leiden czynnika V układu krzepnięcia-FVL(1691G>A)

Najczęstszą przyczyną wrodzonej trombofilii (3-15%) u osób rasy białej jest mutacja G1691A genu czynnika V (Arg506Glu) — czynnik V Leiden. Występuje ona u 10-15% osób w populacji europejskiej a w Polsce mutację tę wykryto u ok 5% ludności. Mutacja praktycznie prawie wcale nie występuje u Azjatów, Afrykanów oraz rdzennej ludności australijskiej (Aborygeni).

Mutacja ta dotyczy czynnika V układu krzepnięcia tj. proakceleryny i powoduje zwiększenie jej aktywności. W wyniku tej mutacji zmienia się struktura białka i to sprawia, że czynnik V staje się odporny na degradację pod wpływem aktywnego białka C (APCR) i dochodzi do zwiększonego ryzyka hiperkoagulacji, a co za tym idzie zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej(VTE), udaru mózgu, zawału serca, zatorowości płucnej(PE) a także powikłań położniczych, zwłaszcza poronień nawykowych.

Mutacja Leiden jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Jej heterozygotyczna postać jest związana z ok 5-krotnie podwyższonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy, podczas gdy w przypadku homozygot ryzyko to wzrasta nawet 50-80 krotnie.

Haplotyp R2 czynnika V – FV R2(4070A>G)

Inna mutacja 4070A>G w genie czynnika V powoduje zamianę aminokwasu histydyny na argininę (His1299Arg) i znana jest pod nazwą haplotypu R2. U nosicieli tej formy mutacji spostrzeżono łagodnego stopnia oporność na APC oraz wzrost ryzyka wystąpienia zakrzepicy, szczególnie u pacjentów będących jednocześnie nosicielami mutacji Leiden.

W przypadku braku obecności zmiany w genie czynnika V polimorfizm R2 nie ma znaczenia klinicznego.

Mutacja protrombiny – FII (20210G>A)

Następną pod względem częstości występowania przyczyną trombofilii wśród przedstawicieli rasy białej jest wariant G20210A genu protrombiny, który stwierdza się u 5-6% populacji europejskiej i jest zwykle bezobjawowy (u 95% nosicieli objawy nie wystąpią przed 50 rokiem życia). W badaniach przeprowadzonych w polskiej populacji wykazano obecność tej zmiany u ok 1-3% osób zdrowych i u 8% pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (VTE).

Czynnik II krzepnięcia nazywany protrombiną jest bardzo istotnym elementem kaskady krzepnięcia. W prawidłowych warunkach protrombina jest przekształcana do trombiny jedynie w odpowiedzi na krwawienie. W innych sytuacjach nadmierna aktywność trombiny może warunkować rozwój trombofilii i skutkować licznymi powikłaniami.

Mutacja w genie protrombiny wpływa na jego zwiększoną ekspresję, czego efektem jest podwyższone stężenie białka-protrombiny w osoczu (o ok 30%) a w konsekwencji 3-4-krotne zwiększenie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych zarówno w układzie żylnym jak i tętniczym, zakrzepicy żył mózgowych, zwiększeniem ryzyka poronień oraz odklejania łożyska.

Dość często przy tym wariancie genetycznym występuje zakrzepica o nietypowej lokalizacji – żyły powierzchniowe, żyły mózgowe, siatkówki, wątrobowe lub wrotne, sercowe, płucne i inne.

Współistnienie polimorfizmu G20210A i mutacji Leiden (FV L1691G>A) tzw. podwójna heterozygota, zwiększa ryzyko zachorowania na VTE ok 20 krotnie, natomiast homozygotyczne postacie mutacji Leiden G1691A genu czynnika V i polimorfizmu G20210A genu protrombiny stanowią już czynnik wysokiego stopnia ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE)

Mutacja w genie reduktazy metylenotetrahydrofolianowej – MTHFR (C677T) / MTHFR  (A1298C) 

MTHFR – reduktaza metylenotetrahydrofolianowa – enzym obecny we wszystkich tkankach organizmu będący jednym z kluczowych enzymów biorących udział w szlaku metabolizmu folianów. Jego brak prowadzi do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Objawia się zaburzeniami rozwoju psychoruchowego, padaczką, neuropatią oraz upośledzeniem umysłowym o różnym nasileniu.

U 30-40% osób stwierdza się polimorfizm C677T znacznie obniżający aktywność enzymu (ok 70-80%) i zaburzający przyswajanie i przetwarzanie kwasu foliowego, który jest kluczowy min. dla prawidłowego rozwoju dziecka podczas ciąży. Przyczynia się też do wzrostu poziomu homocysteiny we krwi (hiperhomocysteinemia).

Hiperhomocysteinemia jest czynnikiem ryzyka występowania chorób sercowo-naczyniowych, neurodegeneracyjnych, neurologicznych (migrena, depresja, schizofrenia), powikłań położniczych, wad rozwojowych płodu, poronień oraz wielu nowotworów. Dodatkowo, szczególnie w przypadku współistnienia mutacji genu protrombiny i /lub Leiden, skłonnością do zakrzepicy żylnej i tętniczej. U osób z obniżoną aktywnością enzymu MTHFR mogą występować zmiany wrażliwości na działanie niektórych leków np. metatreksatu.

W genie kodującym enzym MTHFR występuje jeszcze jeden wariant zmieniający aktywność enzymu-polimorfizm 1286A>C (znany również jako 1298A>C), jednakże sam nie wiąże się z podwyższonym stężeniem homocysteiny oraz zmniejszonym poziomem folianów.
Natomiast nosiciele genotypu podwójnego homozygotycznego MTHFR 677TT/1298CC wykazują ciężki niedobór aktywności MTHFR i jest to ciężka zmiana patogenna.

Polimorfizm genu inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 – 4G/5G PAI-1

PAI-1 jest głównym fizjologicznym inhibitorem tkankowego aktywatora plasminogenu i pełni kluczową rolę w procesie fibrynolizy. Dodatkowo jest zaangażowany w rozwój tkanki tłuszczowej oraz kontrolę działania insuliny w adipocytach, dlatego jego zwiększoną ekspresję obserwuje się u pacjentów z otyłością.

Obecność genotypu delecyjnego 4G/4G PAI wpływa na kontrolę ekspresji genu PAI-1 i powoduje jego zwiększone stężenie w osoczu co może skutkować rozwojem trombofilii przez obniżenie aktywności fibrynolitycznej osocza. Obecność powyższego wariantu genetycznego analizuje się pod kątem zwiększonego ryzyka występowania chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak zawał serca czy żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Ponadto rozpatruje się jego udział w etiologii powikłań położniczych, w tym ciężkiego stanu przedrzucawkowego, nadciśnienia ciążowego, wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu.

Wskazania do badania w kierunku nadkrzepliwości

Trombofilia wrodzona prowadzi do wielu poważnych schorzeń i wiąże się z wieloma powikłaniami włącznie z ryzykiem zgonu z powodu zatorowości płucnej. W związku z powyższym niezwykle istotna jest profilaktyka i zapobieganie poważnym skutkom dziedzicznych predyspozycji. Zwłaszcza przy współwystępowaniu dwóch lub większej liczby wariantów genetycznych odpowiedzialnych za kliniczny obraz choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), gdzie ryzyko zachorowania jest nawet 80-100 krotnie wyższe należy wykonać badanie w kierunku diagnostyki zakrzepicy.

Wykrycie mutacji pozwala wdrożyć postępowanie zapobiegawcze, w tym unikanie dodatkowych czynników ryzyka oraz modyfikację leczenia w stanach zatorowo-zakrzepowych. Leczenie w ciąży zwiększa szanse urodzenia dziecka.

Wskazaniem do wykonania oznaczenia zmian w genach odpowiedzialnych za trombofilię są:

• zakrzepica żylna bez uchwytnej przyczyny przed 45 r.ż.,
• zakrzepica żylna u chorego z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym,
• nawracająca zakrzepica żył głębokich i żył powierzchownych,
• zakrzepica o nietypowej lokalizacji – żyły kończyn górnych, jamy brzusznej, zatok mózgowych, żyły siatkówki oka,
• zakrzepica rozwijająca się w ciąży, podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej,
• nawykowe poronienia lub urodzenie martwego płodu,
•  u kobiet – krewnych pierwszego stopnia osób z niedoborem białka C, S lub antytrombiny przed zajściem w ciążę lub rozpoczęciem doustnej antykoncepcji.

Diagnostyka zakrzepicy

• morfologia (ocena ilości płytek krwi),
• oznaczenie poziomu D-dimerów,
• oznaczenie stężenia fibrynogenu,
• oznaczenie czasu protrombinowego (PT) i czas częściowej tromboplastyny (PTT),
• oznaczenie antykoagulantu toczniowego oraz innych przeciwciał antyfosfolipidowych (rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego (APS),
• USG żył głębokich (Doppler),
• badania genetyczne wariantów genów związanych z trombofilią wrodzoną: FVL(1691G>A), FV R2(4070A>G), FII (20210G>A), MTHFR (C677T), MTHFR (A1298C), 4G/5G PAI-1.

Genetycznie uwarunkowana trombofilia zwiększa ryzyko zakrzepicy przez całe życie. Ryzyko to rośnie z wiekiem (>40 lat), występowaniem otyłości (BMI >30 kg/m²) lub gdy pojawiają się dodatkowe czynniki ryzyka ŻChZZ np. ciąża.

Leczenie i profilaktyka tormbofilii

U nosicieli mutacji Leiden, u których nigdy nie wystąpiła zakrzepica nie ma potrzeby rutynowego stosowania antykoagulantów. U tych osób należy również rozważyć czasowe wdrożenie leczenia np. przy planowanym leczeniu operacyjnym lub długotrwałym unieruchomieniu. Wyjątkiem są osoby z niedoborem antytrombiny, u których warto rozważyć profilaktykę ze względu na duże ryzyko zakrzepicy (4% na rok).

U większości osób najkorzystniejsze jest długotrwałe leczenie doustne warfaryną albo acenokumarolem.

Jeśli doustne leki przeciwzakrzepowe są przeciwwskazane lub chory ma problemy z przestrzeganiem zaleceń, podaje się podskórnie heparyny drobnocząsteczkowe. Obiecującymi nowymi lekami przeciwzakrzepowymi są bezpośrednie inhibitory trombiny (dabigatran) i czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban), które mają przyczynić się do zmniejszenia częstości powikłań wtórnej profilaktyki przeciwzakrzepowej, a także poprawiać komfort życia.

Zespół antyfosfolipidowy stanowi wskazanie do pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej w ciąży i po porodzie.

U kobiet w ciąży, u których występuje niedobór antytrombiny, zaleca się heparynę drobnocząsteczkową w dawce profilaktycznej, a następnie przez 6 tygodni po porodzie lek z grupy antagonistów witaminy K.

U ciężarnych po incydencie ŻChZZ i z potwierdzoną laboratoryjnie wrodzoną trombofilią, uwzględniającą min. występowanie mutacji czynnika V Leiden, mutację G20210A genu protrombiny, hiperhomocysteinemię zaleca się heparynę podczas ciąży, a po jej zakończeniu doustne leczenie przeciwzakrzepowe.

Czas trwania wtórnej profilaktyki przeciwzakrzepowej zależy od rodzaju trombofilii. W defektach związanych z dużym ryzykiem nawrotów, a także po przebyciu ponad dwóch incydentów zakrzepowo-zatorowych profilaktykę powinno się prowadzić stale.

Autor: Anna Soja

Sprawdź w e-sklepie:

Czas protrombinowy (PT) z INR - 12,25 zł

Morfologia krwi obwodowej (25 parametrów) - 15,10 zł

Fibrynogen - 17,95 zł

D – Dimery - 54,06 zł

Antykoagulant tocznia - 153,80 zł

Nadkrzepliwość (TROMBOFILIA) – panel rozszerzony [Czynnik V Leiden, Czynnik V R2, Mutacja 20210 G-A genu protrombiny, Mutacja MTHFR C677T, Mutacja MTHFR A1298C, Mutacja -675(4G/5G) w genie PAI-1 A/A] - 470,25 zł